DNA:Grail眼中对标的中国公司是谁？_SEE

当J坐在咖啡桌的对面，跟我们说出以下这句话时，我明显感觉到了这个行业也是有鄙视链的。

他说：“一般我们把市场上的公司分成三类：做肠癌早筛的公司，做肝癌早筛的公司，和做泛癌早筛的公司。”越是最后从他嘴里说出来的名词，技术含量听起来越高。

“但是，Grail是所有人仰望的‘圣杯’”。他话锋一转，再一次拔高了整个行业的水准。

Grail，泛癌早筛领域的当红辣子鸡，它要说自己是第二，没有人敢说自己是第一。

成立于2016年的Grail，其液体活检产品Galleri可以测试多达50种癌症，假阳性率不到1％，其中超过45种目前缺乏推荐的筛查方法。更加重要的是，据Grail目前公布的研究数据显示，在93%的阳性测试中，Galleri能准确判断肿瘤的组织起源，由此实现精准治疗。

2020年8月，Grail以80亿美元的身价回到了Illumina的怀抱，并于去年底在美国IPO。在其招股说明书上，Grail指出了他认可的9个竞争对手，中国有3家。

那么，被Grail点名的这三家是谁？

01

方向：靶向甲基化

Grail的早期投资人包括杰夫·贝佐斯和比尔·盖茨等一众大佬，各位大佬豪掷巨额资金就是为了让Grail在众多的技术中，找出肿瘤早筛最优的路线。

比特币矿企BitNile计划向小型上市公司提供高达1亿美元的商业贷款:金色财经消息，根据官方公告，比特币矿企 BitNile 计划通过其子公司 Digital Power Lending (DP Lending) 向小型上市公司提供高达 1 亿美元的商业贷款。新的贷款计划将通过一个名为 Ault Lending 的平台提供，该平台将向市值低于 2.5 亿美元的上市公司提供贷款，贷款范围从 100 万美元到 2500 万美元不等，旨在使用比特币第三层技术向参与公司提供“智能合约”，并有望允许参与公司借入其持有的比特币，贷款计划将允许借款人用现金、比特币或在可转换本票的情况下用借款人的普通股偿还债务。BitNile 表示，公司的目标是向 DP Lending 分配总计 2.5 亿美元的资本，其中包括 1 亿美元的比特币。（雅虎财经）[2022/4/21 14:39:18]

肿瘤早筛是高壁垒行业。在以Grail为代表的液体活检技术进入镁光灯前，这个领域一直是组织活检和影像学的天下。受益于技术推动，以及相对无创性和丰富的可检测标志物，液体活检技术成为当下最具潜力的早筛路径。

液体活检，顾名思义，就是用你的体液来检查你得病与否。我们身体里流动着各种类别的液体，比如血液、尿液、唾液等等，理论上都可以用来检测。目前大部分针对液体活检的液体主要集中在血液和尿液。

通过微创或无创的方式收集血液或者其他体液，并对其中肿瘤相关物质进行分析的检验方式就是液体活检。这是基于一个简单的事实：肿瘤细胞跟正常细胞一样会经历生老病死的过程。肿瘤细胞只要出现过就会留下蛛丝马迹，这些蛛丝马迹就是科学家用来检验的生物标志物了。

目前液体活检针对生物标志物可以分为三类：血液中完整的细胞，即循环肿瘤细胞；收集由肿瘤细胞释放的外泌体；分析游离的肿瘤DNA或RNA，如循环肿瘤DNA、循环无细胞RNA、MiRNA等。

FTX与肯塔基大学篮球队球员达成 NIL 赞助协议，球员可在其NFT市场上创建NFT:金色财经报道，作为 FTX Champions 计划的一部分，加密货币交易所 FTX与肯塔基大学男子篮球队球员达成 NIL 赞助协议，每位同意签约的球员都将成为 FTX 品牌的大使并获得单独的报酬。FTX 业务发展副总裁 Avi Dabir表示：“我们很高兴与美国最成功的大学篮球项目球员合作，除了应得的经济补偿外，我们还将协助学生运动员进行数字资产教育，以便他们在寻求进入该领域时能够做出明智的投资决策。”此前，球员还有机会在 FTX NFT 市场上创建 NFT，每个球员可以通过销售他们的个人 NFT 获得大部分收入。除了 NIL 的赞助外，FTX 还将代表球员向他们选择的慈善机构进行慈善捐赠。（on3）[2021/11/4 21:22:58]

无论是哪种活检方法，都基于另一个事实：肿瘤细胞和正常细胞在某些方面有差异。包括：DNA突变、DNA的甲基化、染色体变化等等。理论上，检测这些指标都可能用于肿瘤的筛查。

但是，这些检验方法在灵敏度和特异性上也各有千秋。CTC在早期肿瘤中含量较低，即使在肿瘤转移患者中每百毫升全血中也仅有1-10个CTCs，富集难度较大。

以ctDNA突变检测进行肿瘤早筛的主要难度在于灵敏度难以提高。首先血液中ctDNA的丰度较低，10ml全血平均包含4ml血浆，6000GE。而血液中ctDNA的含量与肿瘤大小有关，一般情况下对直径12.5mm以下的肿瘤难以识别。同时由于ctDNA高度碎片化，半衰期短，且ctDNA含量在不同人之间差异很大等原因，ctDNA也并不是理想的方案。

到目前为止，检测肿瘤细胞特有的“DNA甲基化特征”是最主流的方案。甲基化是DNA上的一种化学修饰。

以太坊基金会和 Mina 基金会将捐助 =nil Foundation 120万美元:10月1日消息，以太坊基金会和 Mina 基金会决定向 =nil; Foundation 的 Crypto3 团队授予 120 万美元的合同，以在以太坊虚拟机上验证 Mina 的 Pickles SNARK。这将使得 Mina 能够在以太坊和其他基于 EVM 的链（如 Polygon）上进行验证，允许其他链上的 dapp 访问 Mina 上由 zk-SNARK 驱动的去中心化应用程序（Snapp），使数字可验证性和隐私成为常态的方式。今年二月份， Mina Protocol 基金会与以太坊基金会宣布了一项联合提案请求（RFP），寻求第三方团队在以太坊区块链上实现可递归的 SNARK 应用。

Mina 由可验证计算领域领导团队 O(1) Labs 构建，使用密码学和递归零知识证明 zk-SNARKs 来设计一个完整的区块链，使其大小能够保持约 22KB。[2021/10/1 17:19:15]

“可以把它理解为DNA上的一串开关。”上述业内人士J告诉我们。

不同细胞的甲基化开关组合不一样，正常细胞有，癌细胞也有，每种细胞形成了自己特定的“细胞指纹”。由于癌细胞和正常细胞的甲基化指纹不同，科学家收集血液中游离的DNA，然后来分析一部分关键DNA的甲基化指纹，就能判断体内有没有肿瘤细胞；就像分析指纹一样，通过分析一部分DNA甲基化的特征，理论上就能知道这个DNA是从什么细胞来的。

一是ctDNA甲基化的检测灵敏度高，二是能定位癌症位置——正是基于这两个原因，业界普遍认为ctDNA甲基化检测代表了未来早筛的方向。相比基因突变，甲基化信号更丰富，毕竟人类基因组拥有3000万个甲基化定位点，可以更好地组织溯源且识别组织的分化状态；相比全基因组甲基化测序，靶向甲基化测序在LOD和成本上都更有竞争力。

UniLend将于7月6日转向无需许可:DeFi交易及借贷协议UniLend宣布将于7月6日转向无需许可，允许无许可上线任何ERC20代币用作贷款和闪电贷。

UniLend表示，该协议此前已上线17种代币，并锁定数百万美元资产，因此将转向无需许可，团队和社区可以通过几个简单的步骤在UniLend上线代币。UniLend是一种无许可的DeFi交易与借贷协议，旨在将交易服务、货币市场与通过智能合约提供的借贷服务结合在一起，此前已于3月底正式上线以太坊主网，6月初在Polygon上线。[2021/7/4 0:25:29]

2018年，世界顶级学术期刊《自然》(《Nature》)杂志刊发文章称，“甲基化游离DNA测序”新方法突破了液体活检特异性、敏感性无法双高、且贵的重大瓶颈。”根据CBInsights数据，在液体活检的所有细分应用领域中，肿瘤早筛是增速最快的，预计2023年市场规模将达到3.44亿美元，复合增速71.8%。

当靶向甲基化测序这条路线被确定之后，下一个问题是：什么指标最有价值？

诊断产品的“准确率”是综合指标，通过与金标准的比较，评判标准可分为检测敏感度、特异性、PPV、NPV等指标。Grail认为，这其中最重要的指标是PPV。

以靶向甲基化测序为技术方向，同时认可PPV指标，Grail给自己划出了三个中国公司作为竞争对手。

02

燃石医学

燃石医学成立于2014年，创始人为汉雨生先生。公开数据显示，从2019年接受相关测试的患者人数来看，燃石医学占据了中国基于NGS的癌症治疗选择市场的26.7%，是中国排名第一的基于NGS的癌症治疗选择公司。

动态 | 法国CNIL发布报告分析区块链技术与GDPR的兼容性:据coincryptorama消息，关于区块链技术与欧盟通用数据保护条例（GDPR）兼容性的不确定性经常被强调为涉及个人数据的区块链系统的开发和广泛实施的潜在障碍。为解决区块链技术与GDPR之间的紧张关系，法国数据保护监管机构国家信息与通信委员会（CNIL）发布了一份初步报告，分析了区块链技术与GDPR要求之间相互作用的某些基本问题报告。该报告是欧洲数据保护监管机构就此主题发布的第一份指南。[2018/11/29]

燃石为什么被Grail看到？首先它是做泛癌研究的，产品组合极其全面。检测指标采用ctDNA甲基化+AI的形式。比较厉害的是，在产品还没有正式落地之前，该公司自主研发了靶向DNA甲基化的文库制备技术brELSA。

燃石拥有自主研发的泛癌早检技术ELSA-seq，可以极显著提高可测序DNA片段的转化率以及高测序深度。

目前燃石的覆盖癌种数量达15种，手握两个大规模研究，回顾性研THUNDER和前瞻性研究PREDICT。

THUNDER的研究目的就是为开发和验证该公司的泛癌早检技术ELSA-seq。2020年的行业峰会上，燃石公布了其回顾性研究项目THUNDER的子研究THUNDER-I和THUNDER-II的结果。

THUNDER-I中ELSA-seq表现出81%的综合敏感性和95%的综合特异性，且在独立验证集中正确预测了93%的癌症样本器官来源；THUNDER-II的结果显示在98.3%的特异性水平下，ELSA-seq在不同阶段不同癌种的独立验证集中总体达到了80.6%的敏感性水平，同时预测癌症单一器官来源的正确率达到82%。

2021年6月15日，其研究论文发表在《自然·生物医学工程》上：揭秘了ELSA-seq技术如何准确捕捉血液中来自早期肿瘤的微弱信号的技术原理。ELSA-seq的核心是在极微量的DNA中精准捕捉与癌症信号相关的甲基化片段，它的独到之处正是信号的高保真放大和高效率捕获。

在同样的一组样本中，研究者比对了ELSA-seq与代表液体活检最高灵敏度的两种方法学：NGS和ddPCR，ELSA-seq对比后两者灵敏度超越10倍以上，呈现了碾压性的优势。

2020年5月，燃石启动前瞻性研究PREDICT，预计2023年完成。PREDICT预计入组超过14000名受试者，计划覆盖9个癌种，投入资金约3000万美元。

关键在于，PREDICT项目完成后，燃石将会有足够的研究数据支持申报注册。

03

鹍远基因

鹍远基因同样创立于2014年，隶属于鹍远集团，是鹍远集团的精准诊断及癌症早期筛查子公司，2020年12月，B轮融资10亿人民币。

鹍远基因两位联合创始人高远博士和张鹍博士是DNA甲基化领域的学术领头人之一。2017年，张鹍教授在NatureGenetics期刊发表了甲基化单倍型分析技术，这是国际上首次证明用甲基化方法在ctDNA中可以捕获到微量的癌症信号、并可以进行癌症早筛和组织溯源。

目前，鹍远基因手里有两把利剑：一是结直肠癌早筛产品“常乐思”，这是鹍远基因于2018年推出的肠癌无创甲基化检测产品，2020年4月完成FDA二轮预审，有希望成为唯一一种获批的基于血液的能够检测进展期腺瘤和早期肠癌的非侵入性检测技术。根据公司公布的回顾性临床研究数据，“常乐思”对高危腺瘤敏感性92.7%，对I期肠癌敏感性为95.8%，特异性超过99%。

另一把利剑是PanSeer，这是鹍远自主研发的ctDNA甲基化泛癌种早筛技术。2020年7月，鹍远联合复旦大学泰州健康科学研究院共同合作的泛癌种早筛研究项目成果发表在《NatureCommunication》上，该研究对囊括近20万社区人群的泰州队列的部分血液样本进行了长期、系统的五个癌种的早检研究，来验证PanSeer在多癌早筛中的检测效果。

研究结果显示，PanSeer技术在健康人群中的特异性达到96.1％，在确诊癌症后采集的病人样本中敏感性达到87.6％，在癌症患者未确诊之前1-4年采集的样本中敏感性达到了94.9％，意味着能够比临床诊断最多提前4年发现5种癌症的微量ctDNA甲基化信号。

公司专注于癌症早筛赛道，在DNA甲基化检测领域拥有国际知名的科学家创业团队和全球领先的底层技术，逐步实现从科研成果到临床产品的转化，产品从单癌种扩展至泛癌种，处于全球早筛研究第一梯队。

04

基准医疗

基准医疗成立于2015年，创始人范建兵，拥有美国哥伦比亚大学人类遗传学博士学位，师从著名化学家和遗传学家、人类基因组计划创始人之一CharlesCantor教授。

2021年7月13日，美国食品药品监督管理局授予基准医疗基于尿液DNA甲基化检测的膀胱癌早检产品UriFind“突破性医疗器械”认定。这是目前中国首个获得此项认定的膀胱癌液体活检产品。

这不仅意味着UriFind在膀胱癌早检中的技术领先性得到了国际权威机构的认可，也印证了UriFind用于膀胱癌早检的重大临床意义和社会价值。

UriFind的科研成果已发表于国际重要学术期刊TheJournalofClinicalInvestigation和ClinicalEpigenetics。经过基准医疗长时间真实世界的样本累积验证，目前准确度、灵敏度和特异性达89.3%、87.4%和91.5%。性能比肩膀胱镜。在FDA－BTD申报过程中，基准医疗提供了与某国际已获批产品的头对头试验结果，证明了UriFind在检测灵敏度及操作便利性等方面的优越性能。

除了膀胱癌，在肺癌的检测上基准医疗也走在技术前沿。在肺癌的早筛上，基准医疗也有一把利剑：PulmoSeek，这是基准医疗的甲基化检测模型。PulmoSeek可以作为更好的检测手段来实现肺结节良恶性分类，显著提升肺结节诊断准确率。

在国际知名学术期刊《TheJournalofClinicalInvestigation》发表研究之后，基准医疗也将甲基化检测模型PulmoSeek升级为PulmoSeekPlus。PulmoSeekPlus是全球首个通过联合外周血中肺癌特异性DNA甲基化位点的甲基化水平和肺部结节CT影像学AI分析，经机器学习构建出的联合诊断模型。该模型在140个独立验证样本上的ROC-AUC为0.843，准确率为0.800。

通过比较分析发现，在区分恶性肺结节与良性肺结节方面，PulmoSeek模型优于PET-CT及两种临床常用的肺结节评估模型。

其实除了Grail提到的这三家公司，在液体活检或者说肿瘤早筛市场上，中国的市场上的玩家还有很多：比如肝癌早筛领域不得不提到的和瑞基因，其HIFI技术不仅可用于肝癌早筛，亦可应用于肺癌等多个中国高危高发癌种，乃至实现泛癌种的检测；比如，以肝癌早筛站在市场领先地位的泛生子，以结直肠癌早筛切了一块蛋糕的诺辉健康；还有一家叫香港精准医疗的靶向甲基化公司，与国际顶尖科学家合作，意欲在这个风口赛道上分得一杯羹。

中国每年新发的癌症病例大约有400万例，平均每分钟有7.5人被确诊为癌症；每年的癌症死亡病例超过230万例，占每年总死亡人数的28.9%。世卫组织发布的2020年全球癌症人数里，中国新发癌症病例和死亡病例分别为457万例、300万例，均位居全球第一。

数据显示，我国每年恶性肿瘤的医疗花费超过2200亿元，已经成为家庭和医保基金的重要支出。预计2023年中国治疗癌症的费用会增加到3517亿美元，2030年则会增长至5920亿美元。

事实上，2019年，癌症早筛就被写进了政府工作报告中，报告中提到：要实施癌症防治行动，推动预防筛查。随后国家颁布的《健康中国2030规划纲要》更首次明确了癌症诊治和筛查的目标：“实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。”

这15个百分点的提高，靠什么？

蜂拥而至的玩家们都知道，早筛是其中再好不过的一条路。

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